Hay varias versiones acerca del nombre de esta hermosa ciudad, que significa "verdadera cruz", una de ellas dice que estando Juan de Garay, fundador de Santa Fe, empadronando indios en 1573, halló en un arbol "un frasquillo y una cruz" que había sido dejado por gente del gobernador de Santiago del Estero, Juan Gregorio Bazán, en 1568. Dicha cruz de madera está, hoy en dia, en poder del arzobispado de la ciudad.
Otra de las versiones dice que el nombre tiene que ver con la fecha en que se bautizó la nueva Santa Fe, 3 de mayo de 1651, dia de la Santa Cruz, el Cabildo nombró como Santa Fe de la Vera Cruz a este lugar del mundo.
Charles Darwin anduvo en el siglo XIX por estas tierras y elogió la variedad de especies animales y plantas de la región.